Der Mississippi entspringt dem Lake Itasca in dem nördlichen Minnesota. Er vereinigt sich mit dem Missouri und dem Meramac bei St. Louis in Missouri und mit dem Ohio in Illinois. Bis auf das Gebiet um die Großen Seen entwässert der Fluss das gesamte Gebiet zwischen den Rocky Mountains in dem Westen und den Appalachen in dem Osten. Er fließt durch das Gebiet von zehn US-Staaten: Minnesota, Wisconsin, Iowa, Illinois, Missouri, Kentucky, Arkansas, Tennessee, Mississippi und Louisiana, bevor er in dem Mississippi-Delta ungefähr 160 km südlich von New Orleans in den Golf von Mexico einmündet.

Flussabwärts ist der Mississippi River ab Minneapolis schiffbar, ab Baton Rouge ist er auch für die Seeschiffe befahrbar. Über den Intracoastal Waterway sowie den Illinois Waterway besteht Anschluss an das Gebiet der Großen Seen.

Im Gegensatz zu den meisten großen Flüssen besitzt der Mississippi keine großen Quellflüsse. Er entspringt dem Itascasee als einem fünf Meter breiten Bach. Der See liegt in 4.7° 14' nördlicher Breitengrad und ist ungefähr 479 m ü. M. Da ein Quellsee eigentlich keine Quelle ist, da sie auf Zuflüsse angewiesen sind, sehen viele Menschen in der Quelle eines kleinen Baches, der in den Itascasee mündet, die Mississippiquelle. Diese Quelle liegt in 512 m Höhe.

Wovon sich der Name "Mississippi" ableitet ist ungewiss, aber es gibt mehrere Möglichkeiten. Vielleicht stammt es aus der Sprache der Algonkin und bedeutet "Vater der Ströme" oder "Vater der Gewässer". Eine andere Variante wäre aus der Sprache der Anishinabe Messipi für "großer Fluss".

Vom Wort "Mississippi" leitet sich wiederum viele Begriffe aus allen möglichen Bereichen ab, wie z.B. der Bundesstaat Mississippi, der Mississippi-Alligator oder der Mississippi Delta Blues.

Linke Nebenflüsse:

• St. Croix
• Black River
• Chippewa River
• Rock River
• Wisconsin
• Illinois
• Kaskaskia River
• Ohio
• Hatschie River
• Yazoo River
• Big Black River

Rechte Nebenflüsse:

• Minnesota
• Root River
• Turkey River
• Iowa
• Skunk River
• Salt River
• Missouri
• St. Francis River
• White River
• Arkansas
• Red River

Brücke über den Mississippi zw. Memphis und West Memphis (Arkansas)

• Minneapolis (Minnesota)
• St. Paul (Minnesota)
• St. Louis (Missouri)
• Davenport (Iowa)
• Memphis (Tennessee)
• Baton Rouge (Louisiana)
• New Orleans (Louisiana)

Von 700 bis ungefähr 1600 erstreckte sich am Mississippi die Mississippi-Hochkultur .

Der spanische Entdecker Hernando de Soto war am 8.05 1541 der erste Europäer, der den Fluss entdeckte. Er nannte ihn Rio de Espiritu Santo. 1673 brachen Louis Joliet und Jacques Marquette zu einer großen Expedition auf dem Mississippi auf. Als erster Europäer erreichte René-Robert Cavelier, Sieur de La Salle 1683 die Mündung des Flusses.

Der Fluss stellte lange Zeit eine Westgrenze des europäisch besiedelten Gebiets in den Vereinigte Staaten Amerika dar. Indianischen Stämme wie die Cherokee wanderten über den Fluss nach Westen, das Land westlich des Mississippi war für unbestimmte Zeit als Reservatsland vorgesehen. Gleichzeitig war er der wichtigste Verkehrsweg des Landes. Er hatte sowohl kommerzielle Bedeutung, die ersten Schaufelraddampfer fuhren auf diesem Fluss als auch während des amerikanischen Bürgerkriegs militärische.

Viele Forschungsreisende machten sich auf die Suche nach der Quelle des Mississippis, wie z.B. Zebulon Pike , der in dem Dezember 1805 auf Expedition ging. Er vermutete fälschlicherweise in dem Lake Leech die Quelle. Erst 1832 gelang es Henry Rowe Schoolcraft und Allen die Entdeckung des Itascasees, dem Quellsee des Stromes.

Besonders die Geschichten Mark Twains über den Fluss gingen in die Weltliteratur ein.